Fenómenos exofocales, Microtúbulos, Sistema Nervioso y TN

Detalles

Fenómenos exofocales, Sistema Nervioso y Terapia Neural

Jaime O. Ayala P.
Médico. Colombia

Grupo de Neurociencias y comportamiento UIS - UPB. Profesor Asistente Departamento de Ciencias Básicas. Facultad de Salud. Universidad Industrial de Santander (Colombia)

-- Encuentro Internacional de Terapia Neural. Colombia 2003 --

1. EL PAPEL DEL SISTEMA NERVIOSO EN EL PROCESO SALUD ENFERMEDAD

Uno de los problemas básicos, sino el mas importante, en el devenir de la historia y que ha ocupado la mente de los científicos es que la humanidad carezca de enfermedad. Cada día se avanza mas y mas, obteniéndose nuevos descubrimientos que enriquecen la práctica clínica, los cuales tienen como fin manejar el trastorno o dolencia física y los cambios mentales que la acompañan.1
Durante la evolución histórica de los pueblos se han desarrollado múltiples teorías que han tratado de explicar la salud y la enfermedad en el ser humano. Dentro de estas sobresalen las ideas del filosofo Rene Descartes (1596-1650), las cuales han tenido una gran repercusión dentro del mundo científico, ya que con base en ellas se promulgó el mecanicismo, que explica los fenómenos del organismo humano por medio de las leyes de la mecánica, la química y la física. Teniendo en cuenta lo anterior, Rudolf Virchow (1821-1902) propuso que cualquier proceso patológico es la suma de los cambios en las células y la enfermedad es la alteración de la vida orgánica. Estos postulados toman aún mas fuerza en el siglo XX al inventarse el microscopio electrónico, con el cual se da inicio a la patología subcelular, donde la enfermedad se explica con base en las alteraciones de las pequeñas estructuras de la célula. 1,2
A finales del siglo XIX los trabajos investigativos de Louis Pasteur (1822-1895) y Robert Koch (1843-1910) distrajeron el estudio del macroorganismo fijándolo en el microorganismo. Lo anterior sentó las bases para la formulación de teoría sobre el origen microbiano de las enfermedades infecciosas, la cual explica la enfermedad como una consecuencia especifica de la causa que la determina, dando origen a la teoría de la Unicausalidad.

Estas teorías explican las enfermedades desde el punto de vista materialista y aunque revaluaron los conceptos existentes abstractos y místicos sobre las diferentes patologías en el hombre, sus preceptos alejaron a las ciencias de la salud del análisis del organismo como un todo y del estudio de sus complejas relaciones que determinadas por las diferentes actividades de los sistemas reguladores caracterizan cualquier enfermedad.

En la medida que se daban estos cambios, en Rusia se desarrollaba el neurismo, cuya tradición materialista esta ligada a Lomonosov quien ya en el siglo XVIII postulaba que todas las partes del organismo están unidas entre si y forman un todo único, postulado que es confirmado por múltiples autores en la actualidad.1, 3 - 9

Pavlov dio un enorme valor a la actividad del sistema nervioso y a la confluencia de lo fisiológico y lo patológico. Para él, el sistema nervioso es el instrumento mas completo para conectar las distintas partes del organismo entre sí, al mismo tiempo que relaciona todo el organismo como sistema complejo con las incontables influencias externas. Su teoría refuta los conceptos metafísicos de la autonomía celular y de la estricta localización de los procesos patológicos. En su defecto establece el concepto del organismo como un regulador de todas las funciones y la enfermedad como un proceso que lo involucra como un todo. De acuerdo con su teoría, las reacciones patológicas deben buscarse sobre el papel que cumplen los hemisferios cerebrales los cuales subordinan las funciones de las partes inferiores del sistema nervioso tanto filo como ontogenéticamente.2,3, 10

Los estudios celulares de los sistemas sensoriales del encéfalo han ayudado a comprender como varias regiones del encéfalo reciben la información y la transfieren a otras y como estas regiones contribuyen a la percepción y a una conducta planificada. Los estímulos que recibimos son procesados en paralelo por diferentes sistemas sensoriales logrando, por las conexiones precisas y ordenadas de las células nerviosas entre si, generar una respuesta adecuada a las distintas situaciones. Aunque las conexiones en cada encéfalo son precisas, no son exactamente las mismas en todos los individuos. Las conexiones entre las células pueden ser alteradas por la actividad y el aprendizaje. Logramos recordar los acontecimientos debido a que la estructura y la función de las conexiones entre células nerviosas llegan a modificarse por la experiencia.10-13

Esto nos permite pensar que cualquier tipo de estimulo tanto interno como externo tenga una representación interna en el encéfalo, para ser utilizada en la memoria y la acción. Estudios realizados por Wade Marshall, Clinton Woolsey y Philip Bard utilizando técnicas electrofisiológicas como los potenciales evocados trazaron mapas de la representación de la superficie corporal en la circunvolución postcentral en monos. Esta misma técnica fue utilizada por Wilder Penfield para obtener la representación del cuerpo (homúnculo) en el córtex somatosensorial de pacientes que operaba de epilepsia. En cada una de estas áreas se representan diferentes características del tacto y de la información propioceptiva. Esto explica la razón por la cual una pequeña lesión localizada, por ejemplo, en el área 1 deteriora la discriminación táctil.10
Este representación corporal en la corteza cerebral puede también ser modificada por la experiencia, como se evidenció en estudios de primates después de 10 años o más de producírseles experimentalmente una total deaferentación de una extremidad superior, por sección de todos los nervios periféricos. Al evaluar estos animales por medio de potenciales evocados, se encontró que la representación cortical adyacente de la cara se había expandido en el área de la mano, de modo que la estimulación de la cara evocaba respuestas en el área que por lo general ocupa la mano. Lo anterior también se ha corroborado en pacientes con miembros amputados (síndrome del miembro fantasma), así como en lectores braille, donde se ha puesto de manifiesto la remodelación en los mapas corticales después de la pérdida de una de sus extremidades o del uso frecuente del dedo lector.11,15
Estos cambios adaptativos ocurren permanentemente en la estructura y en la función de las neuronas y corresponden a la denominada plasticidad neuronal. Están implicados en procesos como el aprendizaje, la memoria y desempeñan un importante papel en la recuperación del sistema nervioso ante diferentes tipos de lesión.16,17

2. RESPUESTA NEURONAL DE ALTA COMPLEJIDAD ANTE LA LESION
2.1. CAMBIOS ELECTROFISIOLÓGICOS, METABOLICOS Y NEUROQUÍMICOS

Existen, en el sistema nervioso central, diversas entidades patológicas que involucran a la corteza cerebral como blanco de las mismas; entre éstas tenemos : la enfermedad de Alzheimer, Enfermedad Cerebrovascular (E.C.V.), Epilepsia, Demencia asociada a S.I.D.A. y Encefalopatía de Wernicke.18-26 Para explicar los cambios neuropatológicos que ocurren a nivel cortical, se han postulado múltiples teorías, sin que hasta el momento se conozca el mecanismo fisiopatológico exacto de la respuesta del tejido a la lesión. La mayoría de estudios destinados a entender estas alteraciones se centran en el foco de lesión, sin que se evalúen las zonas vecina o lejanas a la lesión.27,28,29
Igualmente, cualquier lesión del tejido nervioso puede ocasionar un déficit funcional primario más o menos específico, según las áreas del sistema nervioso que estén directamente afectadas por el evento traumático. Lo anterior se puede explicar por la muerte neuronal causada, la cual puede ser de tipo necrótico o apoptótico. También se pueden producir déficit neurológicos, que no son atribuidos al sitio directamente comprometido por la alteración patológica, sino a zonas adyacentes y a distancia del mismo. Estos cambios transinápticos o transneuronales se denominan exofocales y pueden ser anterógrados o retrógrados si involucran las neuronas aferentes o eferentes al sitio de lesión respectivamente.30 Dentro de estos procesos tenemos la diasquisis, fenómeno descrito por Von Monakov, en 1914, el cual explica cómo un evento traumático de instalación aguda bloquea las funciones nerviosas de las estructuras distantes al sitio de la lesión. Dichas alteraciones pueden deberse a cambios en los patrones de conectividad, secundarios a la reducción de las salidas excitatorias desde el sitio de lesión, deprivando de estímulos las áreas conectadas con éste.32,33,34 Aunque el término diasquisis propuesto por Monakov se planteó originalmente en relación con la pérdida de la función en sectores distantes a un foco lesionado, con el transcurso del tiempo el concepto se ha ampliado e incluye la presencia de otros fenómenos como cambios eléctricos, cambios del flujo sanguíneo y del metabolismo cerebral, cambos neuroquímicos y cambios neuroanatómicos tanto micro como macroscópicos.34 Todas estas manifestaciones pueden describirse a distancia de una lesión isquémica en las fases aguda, subaguda o crónica.35,36,37 La diasquisis ha sido relacionada con el shock espinal y explicaría las recuperaciones a largo plazo de situaciones que se habían considerado irreversibles.34

En animales de experimentación de varias especies como roedores, felinos y primates, sometidos a isquemia experimental focal en el territorio de la arteria cerebral media en uno de los hemisferios, presentan cambios en el otro hemisferio en el lapso de 24 horas. Estos cambios incluyen alteraciones del electroencefalograma, incremento de la amplitud de los potenciales evocados somatosensoriales, disminución del metabolismo de la glucosa y disminución del flujo sanguíneo, especialmente cuando se trata de lesiones grandes.38,39

En humanos, después de 24 horas de una lesión isquémica focal, se observa en el hemisferio contralateral a la lesión ensanchamiento de los potenciales evocados.38 En cuanto al flujo sanguíneo cerebral, entre 7 y 10 días se observa una disminución en espejo en la corteza contralateral a la lesión. Este hecho cede gradualmente con el transcurso de los meses, sin embargo, en el hemisferio ipsilateral el fenómeno persiste, especialmente si la lesión involucra un volumen grande de tejido.40 El metabolismo de la glucosa y el consumo de oxigeno después de 24 horas postisquemia pueden estar disminuidos en el hemisferio contralateral a la lesión.41
Los cambios exofocales en corteza contralateral se han evaluado desde el punto de vista neuroquímico en ratas. Se describe regulación por lo bajo de receptores GABA en las láminas II, III, V y VI en las cuales simultáneamente los receptores NMDA se observan regulados por lo alto; esto se puede correlacionar con el incremento de la excitabilidad en amplias zonas contralaterales, fenómeno que se ha denominado diasquisis transcallósica o transcortical.39, 42
Los cambios en las regiones exofocales se han extendido hasta la búsqueda de activación de genes de expresión rápida como c-jun, junB, junD, c-fos, fos B, NGFI - A, NGFI - B y NGFI - C en el área no lesionada ipsi y contralateralmente durante los procesos de isquemia cerebral.43, 44, 45 No se conocen las consecuencias de la activación de estos genes en estas regiones, se considera que posibiliten la codificación de genes y síntesis de proteínas como factores de transcripción dependientes de ligandos (NGFI - B) y factores de inducción transcripcional como el complejo AP-1 (c-jun c-fos). Los factores de transcripción dependientes de ligandos y los de inducción transcripcional se han relacionado con la codificación de proteínas del citoesqueleto y enzimas de neurotransmisores que pueden generar cambios indefinidos en la función y estructura de la neurona.45, 46
 
2.2. RESPUESTA DEL CITOESQUELETO NEURONAL AL TRAUMA

El citoesqueleto de la neurona es uno de los principales elementos relacionados con la morfología de la neurona y con su plasticidad. Esta constituido por microtúbulos, microfilamentos y neurofilamentos protéicos que se extienden a través del citoplasma celular y se prolongan por las dendritas y los axones. Estas estructuras son fundamentales tanto en la morfogénesis como en el mantenimiento de la estructura de la neurona, cumplen además funciones de transporte de macromoléculas y organelas a través del soma y las prolongaciones neuronales.
Los microtúbulos constituyen los husos de la división celular; son esenciales para el crecimiento neurítico y el rápido transporte axoplásmico. Están conformados por unidades de á y â tubulina ensambladas en forma intercalada de tal forma que estructuran un largo y flexible cilindro de 24 nm de diámetro el cual tiene su origen en el centrosoma o centro de organización microtubular (MTOC) cerca del núcleo neuronal y se dirigen a la periferia del soma o a las dendritas. Los microtúbulos tienen un polo estable negativo en el MTOC y un polo dinámico positivo en la periferia de la neurona, especialmente en las dendritas. En el extremo positivo ocurre el ensamblaje y desensamblaje de las subunidades de tubulina, fenómeno que repercute en la arquitectura de la neurona. Una abundante serie de proteínas denominadas proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs), de tipo citoplasmático y estructural. Las proteínas asociadas a microtúbulos citoplasmáticos, Dineina y Kinesina, son utilizadas en transporte; MAP1A, MAP1B, MAP2 y TAU son MAPs estructurales, las cuales participan en la polimerización, estabilidad y organización de las unidades de á y â tubulina que constituyen los microtúbulos y en el entrecruzamiento de estos entre si o con otros filamentos del citoesqueleto. El ensamblaje de los microtúbulos consta de una fase de nucleación y una de elongación: Durante la nucleación las MAPs fomentan la formación de dímeros de tubulina y durante la elongación las MAPs facilitan el ensamblaje de los dímeros.47, 48, 49
Los procesos de ensamblaje y desensamblaje de los microtúbulos están relacionados con la activación de señales extracelulares producidas por fosfatasas y kinasas que desfosforilan y fosforilan respectivamente la MAPs, fomentando o no la estabilidad de los microtúbulos.50,51,52,53 Se considera que cambios transitorios en el estado de fosforilación de MAP2, una de la proteínas asociada a microtúbulos, podría inducir modificaciones en la reorganización de la terminal postsináptica sin cambios evidentes en la morfología de la neurona, las variaciones prolongadas en la fosforilación podría generar modificaciones del citoesqueleto que desencadenen cambios morfológicos medibles.53, 54
Los cambios en el ensamblaje de microtúbulos y en la inmunoreactividad de la MAP2 se han constituido en un importante y sensible indicador de respuesta neuronal al insulto en modelos de lesión isquémica, traumática y excitotóxica. 53,54,55, 56, 57, 58
En un modelo de lesión excitotóxica con ácido kainico, realizado en el Centro de Estudios Cerebrales de la universidad del valle, se evaluaron los efectos locales y a distancia sobre la proteína asociada a microtúbulos MAP2 en la corteza cerebral frontal de ratas wistar adultas, a las 3, 12 y 24 horas postinyección. Los cambios en el citoesqueleto se evaluaron utilizando el anticuerpo monoclonal 5F9 (Kosik), contra la proteína asociada a microtúbulos MAP2, concomitantemente se realizó análisis histológico convencional. La evaluación inmunohistoquímica mostró a las 3 horas, fragmentación del citoesqueleto del soma y de las dendritas apicales y basales en el sitio de la lesión, al compararlos con el control. Cambios que aumentaron en extensión a las 12 y 24 horas. Estas alteraciones se correlacionaron con retracción celular, picnosis nuclear y disminución en el número de células normales evaluados con H.E. y Tinción de Nissl.

En áreas ipsilaterales del foco primario lesionado se observaron, tanto en capas infra como supragranulares, disminución de la inmunoreactividad somatodendrítica, disminución notable del numero de dendritas basales y las apicales presentaron fragmentación, mientras ascienden desorganizadamente hacia las capas superiores sin formar fascículos, ni arcadas en la capa molecular. Los fascículos dendríticos presentan disminución en el número de procesos que los conforman. En la región contralateral homónima al foco de lesión, se encontró a las 24 horas cambios en el citoesqueleto aunque menos dramáticos que en el lado lesionado. A este tiempo de supervivencia, algunas células presentan fragmentación del citoesqueleto de sus dendritas apicales. En estas zonas no se evidencio cambio alguno mediante la evaluación de los especimenes en los que se utilizaron métodos de tinción convencionales.59

En trabajos realizados, en univalle, se evaluaron los cambios exofocales inducidos en un modelo de isquemia experimental por oclusión transitoria de la arteria cerebral media, utilizando una sutura intraluminal cubierta con poli-l-lisina. La evaluación morfológica de la zona de infarto, de la zona de penumbra y de las áreas exofocales se fundamentó en las respuestas de las proteínas asociadas a microtúbulos MAP2. En las zonas de penumbra se observó disminución de la inmunoreactividad para MAP2, amputación de procesos apicales de las células piramidales, pérdida de sus procesos basales y encogimiento del soma características compatibles con muerte celular. Los cambios en el citoesqueleto en el lado contralateral no lleva en todos los casos a muerte neuronal, pero si a una distribución aberrante de los procesos dendríticos. En alguna células de la capas supragranulares se observaron cambios dramáticos como los descritos en la zona de penumbra, pero sus cambios son mas marcados a partir del día 10 postisquémico. En la sustancia negra ipsilateral hay disminución de la inmunoreactividad sin fragmentación a los 3 y 10 días, pero la inmunoreactividad regresa a los niveles normales a los 20 días. Lo que indica que estos cambios son transitorios.60,61

3. APLICACIÓN CLINICA DE LOS FENOMENOS EXOFOCALES

Como hemos podido analizar, la función del tejido nervioso se fundamenta en la interrelación electroquímica de unos sectores con otros a través de axones que se proyectan a distancia y localmente por medio de las complejas relaciones de las interneuronas. Por tanto, no es apropiado considerar una lesión, para lo detallado anteriormente, de tipo cerebral que solo produzca efectos localizados. Dentro de la practica clínica se han podido demostrar que muchos de los pacientes que se recuperan parcial o totalmente de trauma cerebral ligero o severo, o de un infarto cerebral, presentan diferentes alteraciones en su comportamiento, describiéndose un conjunto de sintomatologías que van desde la depresión refractaria hasta la demencia.62-66 Las causas celulares y neuroquímicas que subyacen a estas alteraciones del comportamiento no son conocidas y por lo tanto el tratamiento o las estrategias terapéuticas, que van desde la terapia psicológica hasta el uso de antidepresivos y otros fármacos, obedece a protocolos que se aplican empíricamente a pacientes que presentan estas manifestaciones de origen idiopático. Se ha buscado explicar estos comportamientos basados en trabajos en regiones exofocales, los cuales incluyen identificación de enzimas de síntesis de neurotransmisores, factores de crecimiento y proteínas del citoesqueleto, para poder conocer la forma de remodelación de los circuitos y en la expresión de neurotransmisores para poder trazar pautas terapéuticas mas eficaces.
En el anterior enfoque y en el neuralterapéutico, el individuo por medio de su sistema nervioso es tomado como unidad. En sus trabajos Speransky y Pavlov demostraron que los hemisferios cerebrales son el sitio donde se realizan las conexiones para la formación de una respuesta mas elaborada y donde tiene su representación cualquier irritación o foco.67 Desde el punto de vista cibernético regulador, sabemos que el foco es un sitio interferente desde el que parten estímulos permanentes de intensidad variable, el cual desencadena una reacción en todo el organismo comprobable por los trastornos de regulación de tipo celular, humoral y nervioso. En la práctica de la terapia neural tenemos como ejemplos de focos las cicatrices, los cuerpos extraños, los dientes desvitalizados, la mala nutrición, la polución ambiental y otro tipo de recargas permanentes. Estos desencadenan en los receptores señales que son llevadas por las vías conocidas tanto a nivel periférico como central.68
Cuando hacemos un análisis a nivel de cualquier segmento, todas las estructuras están interrelacionadas por mecanismos reflejos de tal modo que la alteración de una función de un órgano obligatoriamente trastorna la función de otros órganos a nivel del mismo segmento.69,70 Esta información llega con los cambios producidos por su propia transmisión a los hemisferios cerebrales, donde es recibida, decodificada y a su vez genera nuevas señales a los sitios de eferencia de las zonas involucradas con la información. Esta labor integradora es la que permite la unión del todo con la parte y de esta con el todo. Según Pavlov y otros investigadores, una vez irradiado el estimulo se concentra en un punto de la corteza cerebral, que podía ser el punto de representación de una irritación determinada, creándose un enorme mosaico de puntos corticales excitados e inhibidos.71, 72, 73 Esta zona de acuerdo a la intensidad del estimulo, la elasticidad y homeostasis energética del organismo podrá producir cambios exofocales de tipo biofísico, electrofisiológico, bioquímico y anatómico en otras zonas ipsi o contralaterales en los mismos hemisferios cerebrales o en la periferia por medio de vías descendentes. Estos sucesos siempre estarán enmarcados dentro del concepto de las necesidades de reacción de todo el organismo.74 Lo anterior nos recuerda los trabajos de Speransky con el caso del perro con sarna, en el que el todo requería la irritación de la piel para mantener un tono que le permitía un orden.75 La enfermedad es un estado necesario para preservar el orden del todo. Pero si el organismo es capaz de mantener su elasticidad, su homeostasis energética, puede producir cambios controlados pero no habrá enfermedad. Esto también es explicable ya que no todos los pacientes con enfermedad cerebrovascular hacen problemas de demencia o de depresión. Esto igualmente podría explicarse teniendo en cuenta los cambios en la inmunoreactividad de la MAP2, la cual cambia su estado de fosforilación de acuerdo al balance entre diversos tipos de protein kinasas y fosfatasas, lo que repercute en la estabilidad del citoesqueleto y desencadena que las manifestaciones sean adaptativas o patológicas.54 Para el primer caso se presentan pequeños cambios en el estado de fosforilación de la MAP2 los cuales podrían inducir modificaciones en la reorganización de la terminal postsináptica sin cambios evidentes en la morfología de la neurona. Cuando el estimulo conduce a que la fosforilación sea mas prolongada se pueden generar modificaciones grandes del citoesqueleto y desencadenar cambios morfológicos claros.53

Todos estos cambios se realizan en un sistema de alta complejidad donde el individuo tiene la capacidad de autoorganizarse, realizar sus adaptaciones de tipo plástico, los cuales no han sido completamente dilucidados. Aunque existen algunas descripciones clásicas de cambios histológicos como gliosis reactiva, el advenimiento de técnicas modernas a través de la identificación de marcadores neuronales como proteínas del citoesqueleto, enzimas de síntesis de neurotransmisores y factores de crecimiento, pueden ser importantes para evaluar las adaptaciones morfofuncionales y neuroquímicas en los sitios alejados del foco irritativo.

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